自從電子脈沖治療技術(shù)躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大領(lǐng)域，脈沖電場消融器械的熱度逐漸攀升。
根據(jù)美國風投數(shù)據(jù)公司CB Insights在2020年2月評選出的2020年將改變世界“游戲規(guī)則”的36家科技創(chuàng)業(yè)公司，躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大技術(shù) 涉及以下領(lǐng)域：光芯片、量子加密、AI透明技術(shù)、CRISPR 2.0、基于AI的蛋白質(zhì)預(yù)測、電子脈沖治療、微生物醫(yī)療、DNA數(shù)據(jù)集市、二氧化碳捕捉、下一代核技術(shù)、可持續(xù)物流。
從各大跨國械企動作來看，波士頓科學于2021年6月收購脈沖電場消融企業(yè)Farapulse；強生及美敦力的脈沖電場消融系統(tǒng)也于2020年進入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，即將進入中國市場。
同時，國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)也動作頻頻。2021年9月至12月，睿刀醫(yī)療、玄宇醫(yī)療、睿笛生物、艾科脈、洲瓴醫(yī)療等企業(yè)陸續(xù)完成新一輪融資；德諾電生理宣布完成亞洲首例脈沖消融治療陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫手術(shù)；2021年7月，鷹泰利安康的創(chuàng)新產(chǎn)品陡脈沖治療儀獲批上市，用于肝臟惡性實體腫瘤的消融治療；錦江電子自主研發(fā)的脈沖電場消融系統(tǒng)也于2021年11月完成注冊臨床試驗的全部患者入組……
跨國械企與國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)動作不斷的背后是脈沖電場消融領(lǐng)域的高成長性及廣闊市場前景。
在這個新興的市場中，國內(nèi)有哪些企業(yè)有完備的技術(shù)平臺、管線儲備？誰有實力與進口企業(yè)一起分食高速增長的脈沖電場消融市場？動脈網(wǎng)對這一領(lǐng)域進行了梳理。
什么是脈沖電場消融技術(shù)？
脈沖電場消融技術(shù)被應(yīng)用于臨床是基于脈沖電場的電穿孔效應(yīng)。資料顯示，電穿孔分為可逆電穿孔和不可逆電穿孔。可逆電穿孔是指在一定電場強度下，細胞膜出現(xiàn)暫時性的疏水性或親水性細小孔道，而電場消失后，細胞重新恢復自然狀態(tài)。 不可逆電穿孔則是指更強的電場引起細胞膜永久通透，并致使細胞死亡。
基于可逆電穿孔理論，臨床醫(yī)生利用高場強電脈沖使不易進入脂質(zhì)雙分子層膜的藥物通過細胞膜的細小孔道易于進入細胞內(nèi)，從而提高療效。此種方式不僅降低藥物使用劑量，還因為服用藥物劑量減少而降低一定毒副作用。這一療法被稱為電化學療法，目前主要應(yīng)用于癌癥等疾病?？赡骐姶┛椎牧硪会t(yī)學應(yīng)用是利用電穿孔把基因?qū)氲郊毎蚪M織，從而進行基因治療及DNA疫苗接種。
基于不可逆電穿孔理論，脈沖電場技術(shù)被用于治療腫瘤及心律失常等疾病。其中，脈沖電場技術(shù)擁有組織選擇性，即不同組織在對應(yīng)特定脈沖電場強度下才會發(fā)生不可逆電穿孔，而對應(yīng)特定脈沖電場強度下其他組織不會受到影響。
舉例來說，在針對腫瘤細胞的特定電場強度和脈沖寬度決定的窗口劑量時，腫瘤細胞會發(fā)生不可逆電穿孔并逐漸凋亡，而血管、神經(jīng)卻不受絲毫影響；在針對心肌細胞的特定電場參數(shù)下，心肌細胞會發(fā)生不可逆電穿孔，而內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞、平滑肌等不受影響。基于此等特性，脈沖電場技術(shù)在治療腫瘤及心律失常等疾病方面具有顯著優(yōu)勢，尤其是針對特點部位的病灶消融，如被血管、神經(jīng)包圍的腫瘤等。
陡脈沖電場技術(shù)
20世紀60年代，脈沖電場技術(shù)被應(yīng)用于食品加工領(lǐng)域，利用其不可逆電穿孔效應(yīng)對細胞的破壞殺傷效果進行液體及食物的殺菌。隨著醫(yī)學領(lǐng)域?qū)γ}沖電場技術(shù)的研究，臨床在21世紀開始利用其對目標區(qū)域細胞的殺傷效果治療腫瘤。
具體而言，脈沖電場技術(shù)治療腫瘤是通過適當?shù)碾姎庠碗娐吩O(shè)計以產(chǎn)生脈寬很短、電壓很高、脈沖上升速度很快的陡脈沖輸出，并通過特定的導體附件將高壓脈沖能量施加在靶病變部位，最終實現(xiàn)殺滅目標區(qū)域細胞組織。
在腫瘤消融領(lǐng)域，脈沖電場技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械，是近些年興起的新技術(shù)。此前，腫瘤消融主要包括射頻消融、微波消融、激光消融、高強度聚焦超聲消融、冷凍消融等多種方式。而這些消融方式均是通過物理的方法，對腫瘤實施極端冷或熱的溫度來破壞腫瘤，如氬氦刀冷凍消融，射頻、微波、激光等熱消融。
以如今應(yīng)用最為廣泛的射頻消融為例，其原理是將消融電極刺入腫瘤部位，并導入射頻脈沖能量，使腫瘤組織產(chǎn)生局部高溫，進而使腫瘤組織凝固壞死。
不過，利用高溫或冷凍殺死腫瘤細胞，痛點之一是無選擇性的破壞組織，即在消融區(qū)內(nèi)，除腫瘤外，正常的組織器官如血管、神經(jīng)、膽管、胰管等均會受到破壞。而此痛點也是導致消融術(shù)后并發(fā)癥的主要原因。同時，基于此類消融方式對周邊組織的無差別損傷性，其不能用于某些特定部位的消融治療，如血管、神經(jīng)包圍的腫瘤，重要臟器附近的腫瘤。
與上述消融方式不同， 陡脈沖電場技術(shù)利用的并非溫度效應(yīng)，而是電能的生物效應(yīng)?；诿}沖電場消融技術(shù)的不可逆電穿孔效應(yīng)，避免了因溫度傳遞而導致的周邊組織器官意外損傷，能夠有效減少某些特點并發(fā)癥和不良事件。
另外，基于組織選擇性，其可針對其他消融方式無法治療的“消融禁區(qū)”進行治療，并且不影響周圍正常組織，如靠近肝門區(qū)、膽囊膽管、胰腺、輸尿管的腫瘤。除此之外，還具備其他優(yōu)勢，如治療徹底、治療區(qū)域可恢復正常功能、實時監(jiān)控等。
在治療效果方面，靠近血管的腫瘤、形狀不規(guī)則腫瘤、大腫瘤等不同特點的腫瘤均能被電場徹底消融，且消融區(qū)域邊界清晰，劃界厚度僅1-2細胞單元，治療區(qū)域和非治療區(qū)涇渭分明。也是基于此優(yōu)勢， 陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械的治療效果及結(jié)果均可通過超聲、CT、MR等影像技術(shù)實時監(jiān)控。
治療區(qū)域能夠恢復正常功能則是因為：不可逆電穿孔引起細胞凋亡，而不是細胞死亡。凋亡的優(yōu)點是能夠利用免疫促進細胞死亡。同時，人體將細胞凋亡識別為正常的細胞死亡過程，因此會通過細胞吞噬作用清除凋亡的細胞，促進正常組織的再生與修復，最終實現(xiàn)消融區(qū)域功能恢復正常。
脈沖電場消融系統(tǒng)（PFA）
2018年，美國心臟電生理專家將脈沖電場消融技術(shù)應(yīng)用于人體房顫消融，并取得成功。這一應(yīng)用是脈沖電場消融技術(shù)首次用于人體心律失常治療，不僅為房顫等心律失常疾病提供了一種新的消融治療方式，還拓寬了脈沖電場技術(shù)的應(yīng)用范圍。
在電生理領(lǐng)域，脈沖電場技術(shù)被稱為脈沖電場消融（PFA）。
關(guān)于心律失常的治療，以房顫（心房顫動）為例，治療方式包括藥物治療、消融治療及外科迷宮手術(shù)。其中，藥物治療不能根治房顫，外科迷宮手術(shù)創(chuàng)傷較大，目前主要用于合并其他心臟疾病的房顫患者。因此，消融治療成為房顫的主流治療方式。
此前，治療房顫的消融方式主要為射頻消融，其原理是通過調(diào)節(jié)電流產(chǎn)生高溫破壞心肌組織；還有一種新興消融方式為冷凍消融，其原理是通過冷凍損傷心肌組織。
不過，此類消融方式與治療腫瘤的射頻消融、冷凍消融一樣，會損傷周圍正常組織。而PFA可通過脈沖電場的不可逆電穿孔效應(yīng)，有選擇性地殺傷心肌組織，確保其他正常組織的安全，從而提高治療效果，降低術(shù)后并發(fā)癥。
事實上，腫瘤消融及房顫消融是脈沖電場技術(shù)在兩個不同消融場景的應(yīng)用，二者的本質(zhì)相同，都是利用脈沖電場的不可逆電穿孔效應(yīng)使目標區(qū)域內(nèi)的細胞凋亡。
而二者的區(qū)別在于目標組織的電阻不同和傳遞能量的電極不同。在電極方面，腫瘤采用針式電極，通過經(jīng)皮穿刺的方式作用于腫瘤區(qū)域，且電極布置采用平行結(jié)構(gòu)；PFA則是采用導管電極形式，通過血管介入方式作用于心臟的目標區(qū)域。
市場空間超百億，國產(chǎn)企業(yè)積極布局
目前，脈沖電場消融領(lǐng)域主要包括腫瘤消融市場及心臟電生理市場。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國的癌癥新發(fā)病例數(shù)由2016年的410萬例增至2020年的460萬例，且估計到2030年將達到580百萬例。國家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌位居我國惡性腫瘤發(fā)病首位，其后是胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰腺癌。此10類惡性腫瘤發(fā)病約占全部惡性腫瘤發(fā)病的76.7%。
隨著癌癥患者人群的增長，腫瘤消融行業(yè)市場也同步擴容。公開資料顯示，我國腫瘤消融行業(yè)市場規(guī)模已由2014年的24.6億元增長至2018年的36.3億元，年復合增長率10.3%，預(yù)計2023年將達到61.5億元。
另一方面，現(xiàn)階段的腫瘤消融方式如射頻消融、微波消融等，對于消融部位會有損傷，且難以消融肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等靠近重要臟器或血管、神經(jīng)的腫瘤。因此，脈沖電場技術(shù)有望憑借其微小損傷及可消融“腫瘤傳統(tǒng)消融禁區(qū)”等優(yōu)勢，成為未來腫瘤消融的主流方式。
在心臟電生理市場，衛(wèi)健委心律失常介入質(zhì)控中心的數(shù)據(jù)顯示：中國心律失常患者使用消融治療的手術(shù)量從2014年的10.1萬例增長到2018年的15.2萬例，復合年增長率為10.7%。預(yù)計到2023年，手術(shù)量將達到33.6萬例，復合年增長率為17.3%。
隨著手術(shù)量的增長，我國心臟電生理行業(yè)市場規(guī)模也已從2014年的11.3億元增長至2018年的33.3億元，復合年增長率達到30.9%，并預(yù)計到2023年，市場規(guī)模將達到123.2億元。
同時，應(yīng)用脈沖電場技術(shù)的PFA也有望依托其消融時間短、治療效果好、后遺癥小等優(yōu)勢成為心臟消融的主流產(chǎn)品。
總的來看，基于脈沖電場的消融技術(shù)均有較大可能成為各細分領(lǐng)域的主流應(yīng)用產(chǎn)品，而其中國市場規(guī)模合計將達200億元。
也因此，波科、強生、美敦力等跨國械企均已開始布局相關(guān)產(chǎn)品管線。同時，國內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)玄宇醫(yī)療、洲瓴醫(yī)療等也于近兩年快速入場。
例如，玄宇醫(yī)療成立于2020年5月，專注于心臟電生理和外周介入兩大市場，目前已完成脈沖電場消融（PFA）產(chǎn)品的臨床前驗證工作，即將開展多中心注冊臨床試驗。
艾科脈成立于2020年11月，致力于心臟電生理領(lǐng)域，目前已開發(fā)出主機及消融導管，并將布局三維標測導航系統(tǒng)及新型配套工具。洲瓴醫(yī)療成立于2021年，致力于創(chuàng)新電生理設(shè)備研發(fā)，目前已完成心臟脈沖電場消融（PFA）設(shè)備的產(chǎn)品定型，即將進入臨床試驗。
除了近兩年新成立的企業(yè)，睿笛生物、錦江電子、德諾電生理、惠泰醫(yī)療、捍宇醫(yī)療等企業(yè)也已在脈沖電場消融技術(shù)領(lǐng)域有所布局。例如，成立于2014年的睿笛生物目前主要關(guān)注腫瘤及心血管領(lǐng)域，其納秒脈沖腫瘤消融系統(tǒng)已啟動臨床試驗，心臟房顫脈沖電場消融系統(tǒng)則即將開啟臨床試驗。成立于1991年的錦江電子于2021年11月完成其脈沖電場消融系統(tǒng)的注冊臨床試驗全部患者入組；成立于2016年的德諾電生理（原諾茂醫(yī)療）于2020年12月宣布成功完成亞洲首例脈沖消融手術(shù)治療陣發(fā)性房顫，又于2021年7月成功完成了亞洲首例持續(xù)性房顫的脈沖消融手術(shù)。
資本高度關(guān)注，企業(yè)方下一步如何走？
近期，脈沖電場消融技術(shù)相關(guān)企業(yè)紛紛獲得資本青睞，如玄宇醫(yī)療、艾科脈、洲瓴醫(yī)療先后獲得Pre-A輪數(shù)千萬元融資，睿刀醫(yī)療于2021年9月完成億元A輪融資，睿笛生物于2021年10月完成數(shù)億元B輪融資。此前，德諾電生理曾于2018年獲同創(chuàng)偉業(yè)、唐融投資等機構(gòu)的投資。
從企業(yè)看，我國脈沖電場消融行業(yè)處于市場早期，但已有多個企業(yè)爭相布局。例如，德諾電生理、玄宇醫(yī)療、惠泰醫(yī)療、艾科脈、洲瓴、錦江電子、捍宇醫(yī)療等企業(yè)均在近幾年才出現(xiàn)的PFA技術(shù)上有所押注，而睿刀醫(yī)療、鷹泰利安康、賽諾微醫(yī)療等企業(yè)則將脈沖電場技術(shù)用于腫瘤消融，且已有相關(guān)產(chǎn)品上市。其中，睿笛生物已同步布局腫瘤、電生理、腔內(nèi)消融等多個產(chǎn)品線，艾科脈、洲瓴醫(yī)療透露未來也將研發(fā)腫瘤及電生理領(lǐng)域脈沖電場消融設(shè)備。
由此可見，脈沖電場消融技術(shù)未來將廣泛應(yīng)用于腫瘤及心律失常等疾病的消融治療。而領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)也有較大可能同時布局多產(chǎn)品管線，擴充產(chǎn)品適應(yīng)癥。
事實上，脈沖電場技術(shù)還可應(yīng)用于多個領(lǐng)域，如電脈沖基因?qū)?、加速植物生長、控制藥物釋放、生物分子的電化學干預(yù)、刺激骨骼皮膚組織生長等。隨著各企業(yè)產(chǎn)品陸續(xù)上市，為減少競爭壓力，開拓新市場，各企業(yè)有較大可能將脈沖電場技術(shù)應(yīng)用于其他諸多領(lǐng)域。
公開資料顯示，脈沖電場技術(shù)發(fā)展至今，已有三代技術(shù)，即一代 毫秒脈沖，利用可逆電穿孔效應(yīng)用于基因轉(zhuǎn)染、電穿孔給藥、電化學療法等；二代 微秒脈沖，利用不可逆電穿孔效應(yīng)用于腫瘤、房顫等心律失常疾病的消融治療；三代 納秒脈沖，利用超電穿孔效應(yīng)，用于腫瘤、心血管、呼吸介入、內(nèi)鏡介入等腔內(nèi)治療。
從應(yīng)用端看，脈沖電場消融技術(shù)將從二維技術(shù)向三維技術(shù)發(fā)展，利用三維電生理標測系統(tǒng)更便捷地完成消融治療。
例如，德諾電生理與美國公司APN Health達成合作，將APN Health的三維電生理標測系統(tǒng)引進中國，配合脈沖消融產(chǎn)品為房顫和其他復雜性心律失常患者提供更好的治療。
再如，錦江電子研發(fā)的脈沖電場消融系統(tǒng)是一款基于磁定位導航并集三維建模、標測、消融于一體的心臟脈沖電場消融系統(tǒng)；睿笛生物的脈沖消融系統(tǒng)結(jié)合術(shù)前規(guī)劃導航和機器臂技術(shù)，對病灶的電反饋進行實時原位監(jiān)測，實現(xiàn)精準量化控制。
綜合來看，脈沖電場消融技術(shù)未來將向多種適應(yīng)癥、三維技術(shù)消融等方向發(fā)展。脈沖電場的組織選擇性、非熱能消融、能量釋放快速、損傷效果好且不需要完全貼靠等優(yōu)點使其成為下一代消融能量的有力候選者。
但同時，脈沖電場作為一種新能量，仍存在許多未知。相信更多臨床試驗的開展將有助于我們理解脈沖電場消融的原理、參數(shù)設(shè)置、消融應(yīng)用范圍及長期安全性要素，為更好的使用這一種新能量提供充足的循證醫(yī)學依據(jù)。
