自從電子脈沖治療技術(shù)躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大領(lǐng)域，脈沖電場(chǎng)消融器械的熱度逐漸攀升。
根據(jù)美國(guó)風(fēng)投數(shù)據(jù)公司CB Insights在2020年2月評(píng)選出的2020年將改變世界“游戲規(guī)則”的36家科技創(chuàng)業(yè)公司，躋身改變世界“游戲規(guī)則”的11大技術(shù) 涉及以下領(lǐng)域：光芯片、量子加密、AI透明技術(shù)、CRISPR 2.0、基于AI的蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)、電子脈沖治療、微生物醫(yī)療、DNA數(shù)據(jù)集市、二氧化碳捕捉、下一代核技術(shù)、可持續(xù)物流。
從各大跨國(guó)械企動(dòng)作來看，波士頓科學(xué)于2021年6月收購(gòu)脈沖電場(chǎng)消融企業(yè)Farapulse；強(qiáng)生及美敦力的脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)也于2020年進(jìn)入NMPA創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審查程序，即將進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。
同時(shí)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)也動(dòng)作頻頻。2021年9月至12月，睿刀醫(yī)療、玄宇醫(yī)療、睿笛生物、艾科脈、洲瓴醫(yī)療等企業(yè)陸續(xù)完成新一輪融資；德諾電生理宣布完成亞洲首例脈沖消融治療陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫手術(shù)；2021年7月，鷹泰利安康的創(chuàng)新產(chǎn)品陡脈沖治療儀獲批上市，用于肝臟惡性實(shí)體腫瘤的消融治療；錦江電子自主研發(fā)的脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)也于2021年11月完成注冊(cè)臨床試驗(yàn)的全部患者入組……
跨國(guó)械企與國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)動(dòng)作不斷的背后是脈沖電場(chǎng)消融領(lǐng)域的高成長(zhǎng)性及廣闊市場(chǎng)前景。
在這個(gè)新興的市場(chǎng)中，國(guó)內(nèi)有哪些企業(yè)有完備的技術(shù)平臺(tái)、管線儲(chǔ)備？誰(shuí)有實(shí)力與進(jìn)口企業(yè)一起分食高速增長(zhǎng)的脈沖電場(chǎng)消融市場(chǎng)？動(dòng)脈網(wǎng)對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行了梳理。
什么是脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)？
脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)被應(yīng)用于臨床是基于脈沖電場(chǎng)的電穿孔效應(yīng)。資料顯示，電穿孔分為可逆電穿孔和不可逆電穿孔?？赡骐姶┛资侵冈谝欢妶?chǎng)強(qiáng)度下，細(xì)胞膜出現(xiàn)暫時(shí)性的疏水性或親水性細(xì)小孔道，而電場(chǎng)消失后，細(xì)胞重新恢復(fù)自然狀態(tài)。 不可逆電穿孔則是指更強(qiáng)的電場(chǎng)引起細(xì)胞膜永久通透，并致使細(xì)胞死亡。
基于可逆電穿孔理論，臨床醫(yī)生利用高場(chǎng)強(qiáng)電脈沖使不易進(jìn)入脂質(zhì)雙分子層膜的藥物通過細(xì)胞膜的細(xì)小孔道易于進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，從而提高療效。此種方式不僅降低藥物使用劑量，還因?yàn)榉盟幬飫┝繙p少而降低一定毒副作用。這一療法被稱為電化學(xué)療法，目前主要應(yīng)用于癌癥等疾病。可逆電穿孔的另一醫(yī)學(xué)應(yīng)用是利用電穿孔把基因?qū)氲郊?xì)胞或組織，從而進(jìn)行基因治療及DNA疫苗接種。
基于不可逆電穿孔理論，脈沖電場(chǎng)技術(shù)被用于治療腫瘤及心律失常等疾病。其中，脈沖電場(chǎng)技術(shù)擁有組織選擇性，即不同組織在對(duì)應(yīng)特定脈沖電場(chǎng)強(qiáng)度下才會(huì)發(fā)生不可逆電穿孔，而對(duì)應(yīng)特定脈沖電場(chǎng)強(qiáng)度下其他組織不會(huì)受到影響。
舉例來說，在針對(duì)腫瘤細(xì)胞的特定電場(chǎng)強(qiáng)度和脈沖寬度決定的窗口劑量時(shí)，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆電穿孔并逐漸凋亡，而血管、神經(jīng)卻不受絲毫影響；在針對(duì)心肌細(xì)胞的特定電場(chǎng)參數(shù)下，心肌細(xì)胞會(huì)發(fā)生不可逆電穿孔，而內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、平滑肌等不受影響?；诖说忍匦裕}沖電場(chǎng)技術(shù)在治療腫瘤及心律失常等疾病方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，尤其是針對(duì)特點(diǎn)部位的病灶消融，如被血管、神經(jīng)包圍的腫瘤等。
陡脈沖電場(chǎng)技術(shù)
20世紀(jì)60年代，脈沖電場(chǎng)技術(shù)被應(yīng)用于食品加工領(lǐng)域，利用其不可逆電穿孔效應(yīng)對(duì)細(xì)胞的破壞殺傷效果進(jìn)行液體及食物的殺菌。隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)γ}沖電場(chǎng)技術(shù)的研究，臨床在21世紀(jì)開始利用其對(duì)目標(biāo)區(qū)域細(xì)胞的殺傷效果治療腫瘤。
具體而言，脈沖電場(chǎng)技術(shù)治療腫瘤是通過適當(dāng)?shù)碾姎庠碗娐吩O(shè)計(jì)以產(chǎn)生脈寬很短、電壓很高、脈沖上升速度很快的陡脈沖輸出，并通過特定的導(dǎo)體附件將高壓脈沖能量施加在靶病變部位，最終實(shí)現(xiàn)殺滅目標(biāo)區(qū)域細(xì)胞組織。
在腫瘤消融領(lǐng)域，脈沖電場(chǎng)技術(shù)已經(jīng)被開發(fā)出陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械，是近些年興起的新技術(shù)。此前，腫瘤消融主要包括射頻消融、微波消融、激光消融、高強(qiáng)度聚焦超聲消融、冷凍消融等多種方式。而這些消融方式均是通過物理的方法，對(duì)腫瘤實(shí)施極端冷或熱的溫度來破壞腫瘤，如氬氦刀冷凍消融，射頻、微波、激光等熱消融。
以如今應(yīng)用最為廣泛的射頻消融為例，其原理是將消融電極刺入腫瘤部位，并導(dǎo)入射頻脈沖能量，使腫瘤組織產(chǎn)生局部高溫，進(jìn)而使腫瘤組織凝固壞死。
不過，利用高溫或冷凍殺死腫瘤細(xì)胞，痛點(diǎn)之一是無(wú)選擇性的破壞組織，即在消融區(qū)內(nèi)，除腫瘤外，正常的組織器官如血管、神經(jīng)、膽管、胰管等均會(huì)受到破壞。而此痛點(diǎn)也是導(dǎo)致消融術(shù)后并發(fā)癥的主要原因。同時(shí)，基于此類消融方式對(duì)周邊組織的無(wú)差別損傷性，其不能用于某些特定部位的消融治療，如血管、神經(jīng)包圍的腫瘤，重要臟器附近的腫瘤。
與上述消融方式不同， 陡脈沖電場(chǎng)技術(shù)利用的并非溫度效應(yīng)，而是電能的生物效應(yīng)?；诿}沖電場(chǎng)消融技術(shù)的不可逆電穿孔效應(yīng)，避免了因溫度傳遞而導(dǎo)致的周邊組織器官意外損傷，能夠有效減少某些特點(diǎn)并發(fā)癥和不良事件。
另外，基于組織選擇性，其可針對(duì)其他消融方式無(wú)法治療的“消融禁區(qū)”進(jìn)行治療，并且不影響周圍正常組織，如靠近肝門區(qū)、膽囊膽管、胰腺、輸尿管的腫瘤。除此之外，還具備其他優(yōu)勢(shì)，如治療徹底、治療區(qū)域可恢復(fù)正常功能、實(shí)時(shí)監(jiān)控等。
在治療效果方面，靠近血管的腫瘤、形狀不規(guī)則腫瘤、大腫瘤等不同特點(diǎn)的腫瘤均能被電場(chǎng)徹底消融，且消融區(qū)域邊界清晰，劃界厚度僅1-2細(xì)胞單元，治療區(qū)域和非治療區(qū)涇渭分明。也是基于此優(yōu)勢(shì)， 陡脈沖腫瘤消融醫(yī)療器械的治療效果及結(jié)果均可通過超聲、CT、MR等影像技術(shù)實(shí)時(shí)監(jiān)控。
治療區(qū)域能夠恢復(fù)正常功能則是因?yàn)椋翰豢赡骐姶┛滓鸺?xì)胞凋亡，而不是細(xì)胞死亡。凋亡的優(yōu)點(diǎn)是能夠利用免疫促進(jìn)細(xì)胞死亡。同時(shí)，人體將細(xì)胞凋亡識(shí)別為正常的細(xì)胞死亡過程，因此會(huì)通過細(xì)胞吞噬作用清除凋亡的細(xì)胞，促進(jìn)正常組織的再生與修復(fù)，最終實(shí)現(xiàn)消融區(qū)域功能恢復(fù)正常。
脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)（PFA）
2018年，美國(guó)心臟電生理專家將脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)應(yīng)用于人體房顫消融，并取得成功。這一應(yīng)用是脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)首次用于人體心律失常治療，不僅為房顫等心律失常疾病提供了一種新的消融治療方式，還拓寬了脈沖電場(chǎng)技術(shù)的應(yīng)用范圍。
在電生理領(lǐng)域，脈沖電場(chǎng)技術(shù)被稱為脈沖電場(chǎng)消融（PFA）。
關(guān)于心律失常的治療，以房顫（心房顫動(dòng)）為例，治療方式包括藥物治療、消融治療及外科迷宮手術(shù)。其中，藥物治療不能根治房顫，外科迷宮手術(shù)創(chuàng)傷較大，目前主要用于合并其他心臟疾病的房顫患者。因此，消融治療成為房顫的主流治療方式。
此前，治療房顫的消融方式主要為射頻消融，其原理是通過調(diào)節(jié)電流產(chǎn)生高溫破壞心肌組織；還有一種新興消融方式為冷凍消融，其原理是通過冷凍損傷心肌組織。
不過，此類消融方式與治療腫瘤的射頻消融、冷凍消融一樣，會(huì)損傷周圍正常組織。而PFA可通過脈沖電場(chǎng)的不可逆電穿孔效應(yīng)，有選擇性地殺傷心肌組織，確保其他正常組織的安全，從而提高治療效果，降低術(shù)后并發(fā)癥。
事實(shí)上，腫瘤消融及房顫消融是脈沖電場(chǎng)技術(shù)在兩個(gè)不同消融場(chǎng)景的應(yīng)用，二者的本質(zhì)相同，都是利用脈沖電場(chǎng)的不可逆電穿孔效應(yīng)使目標(biāo)區(qū)域內(nèi)的細(xì)胞凋亡。
而二者的區(qū)別在于目標(biāo)組織的電阻不同和傳遞能量的電極不同。在電極方面，腫瘤采用針式電極，通過經(jīng)皮穿刺的方式作用于腫瘤區(qū)域，且電極布置采用平行結(jié)構(gòu)；PFA則是采用導(dǎo)管電極形式，通過血管介入方式作用于心臟的目標(biāo)區(qū)域。
市場(chǎng)空間超百億，國(guó)產(chǎn)企業(yè)積極布局
目前，脈沖電場(chǎng)消融領(lǐng)域主要包括腫瘤消融市場(chǎng)及心臟電生理市場(chǎng)。
根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，中國(guó)的癌癥新發(fā)病例數(shù)由2016年的410萬(wàn)例增至2020年的460萬(wàn)例，且估計(jì)到2030年將達(dá)到580百萬(wàn)例。國(guó)家癌癥中心發(fā)布的數(shù)據(jù)顯示，肺癌位居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病首位，其后是胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌、食管癌、甲狀腺癌、子宮頸癌、腦癌、胰腺癌。此10類惡性腫瘤發(fā)病約占全部惡性腫瘤發(fā)病的76.7%。
隨著癌癥患者人群的增長(zhǎng)，腫瘤消融行業(yè)市場(chǎng)也同步擴(kuò)容。公開資料顯示，我國(guó)腫瘤消融行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模已由2014年的24.6億元增長(zhǎng)至2018年的36.3億元，年復(fù)合增長(zhǎng)率10.3%，預(yù)計(jì)2023年將達(dá)到61.5億元。
另一方面，現(xiàn)階段的腫瘤消融方式如射頻消融、微波消融等，對(duì)于消融部位會(huì)有損傷，且難以消融肝癌、甲狀腺癌、胰腺癌等靠近重要臟器或血管、神經(jīng)的腫瘤。因此，脈沖電場(chǎng)技術(shù)有望憑借其微小損傷及可消融“腫瘤傳統(tǒng)消融禁區(qū)”等優(yōu)勢(shì)，成為未來腫瘤消融的主流方式。
在心臟電生理市場(chǎng)，衛(wèi)健委心律失常介入質(zhì)控中心的數(shù)據(jù)顯示：中國(guó)心律失?；颊呤褂孟谥委煹氖中g(shù)量從2014年的10.1萬(wàn)例增長(zhǎng)到2018年的15.2萬(wàn)例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為10.7%。預(yù)計(jì)到2023年，手術(shù)量將達(dá)到33.6萬(wàn)例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為17.3%。
隨著手術(shù)量的增長(zhǎng)，我國(guó)心臟電生理行業(yè)市場(chǎng)規(guī)模也已從2014年的11.3億元增長(zhǎng)至2018年的33.3億元，復(fù)合年增長(zhǎng)率達(dá)到30.9%，并預(yù)計(jì)到2023年，市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到123.2億元。
同時(shí)，應(yīng)用脈沖電場(chǎng)技術(shù)的PFA也有望依托其消融時(shí)間短、治療效果好、后遺癥小等優(yōu)勢(shì)成為心臟消融的主流產(chǎn)品。
總的來看，基于脈沖電場(chǎng)的消融技術(shù)均有較大可能成為各細(xì)分領(lǐng)域的主流應(yīng)用產(chǎn)品，而其中國(guó)市場(chǎng)規(guī)模合計(jì)將達(dá)200億元。
也因此，波科、強(qiáng)生、美敦力等跨國(guó)械企均已開始布局相關(guān)產(chǎn)品管線。同時(shí)，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新企業(yè)玄宇醫(yī)療、洲瓴醫(yī)療等也于近兩年快速入場(chǎng)。
例如，玄宇醫(yī)療成立于2020年5月，專注于心臟電生理和外周介入兩大市場(chǎng)，目前已完成脈沖電場(chǎng)消融（PFA）產(chǎn)品的臨床前驗(yàn)證工作，即將開展多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)。
艾科脈成立于2020年11月，致力于心臟電生理領(lǐng)域，目前已開發(fā)出主機(jī)及消融導(dǎo)管，并將布局三維標(biāo)測(cè)導(dǎo)航系統(tǒng)及新型配套工具。洲瓴醫(yī)療成立于2021年，致力于創(chuàng)新電生理設(shè)備研發(fā)，目前已完成心臟脈沖電場(chǎng)消融（PFA）設(shè)備的產(chǎn)品定型，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
除了近兩年新成立的企業(yè)，睿笛生物、錦江電子、德諾電生理、惠泰醫(yī)療、捍宇醫(yī)療等企業(yè)也已在脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)領(lǐng)域有所布局。例如，成立于2014年的睿笛生物目前主要關(guān)注腫瘤及心血管領(lǐng)域，其納秒脈沖腫瘤消融系統(tǒng)已啟動(dòng)臨床試驗(yàn)，心臟房顫脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)則即將開啟臨床試驗(yàn)。成立于1991年的錦江電子于2021年11月完成其脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)的注冊(cè)臨床試驗(yàn)全部患者入組；成立于2016年的德諾電生理（原諾茂醫(yī)療）于2020年12月宣布成功完成亞洲首例脈沖消融手術(shù)治療陣發(fā)性房顫，又于2021年7月成功完成了亞洲首例持續(xù)性房顫的脈沖消融手術(shù)。
資本高度關(guān)注，企業(yè)方下一步如何走？
近期，脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)相關(guān)企業(yè)紛紛獲得資本青睞，如玄宇醫(yī)療、艾科脈、洲瓴醫(yī)療先后獲得Pre-A輪數(shù)千萬(wàn)元融資，睿刀醫(yī)療于2021年9月完成億元A輪融資，睿笛生物于2021年10月完成數(shù)億元B輪融資。此前，德諾電生理曾于2018年獲同創(chuàng)偉業(yè)、唐融投資等機(jī)構(gòu)的投資。
從企業(yè)看，我國(guó)脈沖電場(chǎng)消融行業(yè)處于市場(chǎng)早期，但已有多個(gè)企業(yè)爭(zhēng)相布局。例如，德諾電生理、玄宇醫(yī)療、惠泰醫(yī)療、艾科脈、洲瓴、錦江電子、捍宇醫(yī)療等企業(yè)均在近幾年才出現(xiàn)的PFA技術(shù)上有所押注，而睿刀醫(yī)療、鷹泰利安康、賽諾微醫(yī)療等企業(yè)則將脈沖電場(chǎng)技術(shù)用于腫瘤消融，且已有相關(guān)產(chǎn)品上市。其中，睿笛生物已同步布局腫瘤、電生理、腔內(nèi)消融等多個(gè)產(chǎn)品線，艾科脈、洲瓴醫(yī)療透露未來也將研發(fā)腫瘤及電生理領(lǐng)域脈沖電場(chǎng)消融設(shè)備。
由此可見，脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)未來將廣泛應(yīng)用于腫瘤及心律失常等疾病的消融治療。而領(lǐng)域內(nèi)企業(yè)也有較大可能同時(shí)布局多產(chǎn)品管線，擴(kuò)充產(chǎn)品適應(yīng)癥。
事實(shí)上，脈沖電場(chǎng)技術(shù)還可應(yīng)用于多個(gè)領(lǐng)域，如電脈沖基因?qū)搿⒓铀僦参锷L(zhǎng)、控制藥物釋放、生物分子的電化學(xué)干預(yù)、刺激骨骼皮膚組織生長(zhǎng)等。隨著各企業(yè)產(chǎn)品陸續(xù)上市，為減少競(jìng)爭(zhēng)壓力，開拓新市場(chǎng)，各企業(yè)有較大可能將脈沖電場(chǎng)技術(shù)應(yīng)用于其他諸多領(lǐng)域。
公開資料顯示，脈沖電場(chǎng)技術(shù)發(fā)展至今，已有三代技術(shù)，即一代 毫秒脈沖，利用可逆電穿孔效應(yīng)用于基因轉(zhuǎn)染、電穿孔給藥、電化學(xué)療法等；二代 微秒脈沖，利用不可逆電穿孔效應(yīng)用于腫瘤、房顫等心律失常疾病的消融治療；三代 納秒脈沖，利用超電穿孔效應(yīng)，用于腫瘤、心血管、呼吸介入、內(nèi)鏡介入等腔內(nèi)治療。
從應(yīng)用端看，脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)將從二維技術(shù)向三維技術(shù)發(fā)展，利用三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)更便捷地完成消融治療。
例如，德諾電生理與美國(guó)公司APN Health達(dá)成合作，將APN Health的三維電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)引進(jìn)中國(guó)，配合脈沖消融產(chǎn)品為房顫和其他復(fù)雜性心律失常患者提供更好的治療。
再如，錦江電子研發(fā)的脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)是一款基于磁定位導(dǎo)航并集三維建模、標(biāo)測(cè)、消融于一體的心臟脈沖電場(chǎng)消融系統(tǒng)；睿笛生物的脈沖消融系統(tǒng)結(jié)合術(shù)前規(guī)劃導(dǎo)航和機(jī)器臂技術(shù)，對(duì)病灶的電反饋進(jìn)行實(shí)時(shí)原位監(jiān)測(cè)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)量化控制。
綜合來看，脈沖電場(chǎng)消融技術(shù)未來將向多種適應(yīng)癥、三維技術(shù)消融等方向發(fā)展。脈沖電場(chǎng)的組織選擇性、非熱能消融、能量釋放快速、損傷效果好且不需要完全貼靠等優(yōu)點(diǎn)使其成為下一代消融能量的有力候選者。
但同時(shí)，脈沖電場(chǎng)作為一種新能量，仍存在許多未知。相信更多臨床試驗(yàn)的開展將有助于我們理解脈沖電場(chǎng)消融的原理、參數(shù)設(shè)置、消融應(yīng)用范圍及長(zhǎng)期安全性要素，為更好的使用這一種新能量提供充足的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。
